◇◇新语丝(www.xys.org)(xinyusi.org)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇ 　　科学就是科学：我对魏于全两篇学术论文的批判与审视 　　作者：司履生 　　缘起 　　2000年底，国内媒体集中报道当年科研领域的“重大突破”。其中，魏于全 团队发表于Nature Medicine的“异种血管内皮细胞疫苗治疗肿瘤”被视为中国 肿瘤免疫学的重大成就，并被列为年度代表性成果。论文声称：异种血管内皮细 胞可作为免疫原，诱导特异性抗肿瘤免疫反应，从而为肿瘤治疗提供新的思路。 这一结论立即引起了我的关注。然而，从既有研究背景来看，利用异种细胞治疗 肿瘤的尝试在上世纪欧美已有探索；而自 Folkman 于1971 年提出肿瘤血管生成 理论以来，国际研究已充分认识到肿瘤对血管系统的依赖性。因此，当媒体将该 研究描述为“全新思路”时，我自然保持谨慎。 　　数月后，魏团队又在《中华肿瘤杂志》发表“异种黑色素细胞疫苗”论文， 声称可诱导小鼠产生特异性抗黑色素瘤免疫反应。阅读后，我即刻注意到其中存 在多处与免疫学基本原理不符的实验设计与结论，并向编辑部提交了书面意见， 但未获刊登。 　　2002 年，我作为国家自然科学基金项目的二审专家，始得一睹魏团队的 Nature Medicine论文。我觉得问题多多，与多位专家讨论，一致认为该研究存 在严重科学问题，建议在调查实验真实性之前不予资助。基金委随后安排我与魏 进行电话沟通。在基金委人员在场的情况下，魏坚持其结果完全真实，并说他们 取得更大成功，“用牛肝组织治愈小鼠肝癌，用牛肺组织治愈小鼠肺癌”。这些 说辞难以服人，因此二审专家一致拒绝资助。然而，基金委擅自决定给其 100 万元资助。 　　2003 年，我向Nature Medicine编辑部提交了对魏论文的学术评述。魏得知 后，接连五次登门赠以重礼和100 万元要我撤稿。遭拒绝后，其夫人亦多次施压， 质问我，“论文造假人那么多，你为什么抓住他不放”。四川大学校方随后也向 西安交大施压，要我撤回评论。由于我不愿支付 1000 美元版面费，该评论最终 未能刊发。 　　此后，我向中科院道德委员会举报，但得到的答复是“专家意见不一致”。 2006 年，我在《新语丝》发表公开信，引发国内外广泛关注，包括《人民日报》 与Nature的报道。多位同行呼吁对魏的研究进行调查。《人民日报》发表《七问 魏于全“论文迷局”》，但四川大学随后发布“证明信”，将此事定性为“学术 之争”，并要求校内“挺魏”。此后，我虽数次举报与投稿，但均遭遇冷处理， 基金委也提前终止了我作为二审专家的任期。 　　最终，魏于全凭借这两篇论文当选中国科学院院士。 　　鉴于此事对我国科研诚信体系造成的影响，有必要对魏的两篇论文进行系统 性、基于原理的科学审查。 　　为便于叙述，下文将把“黑色素细胞疫苗”论文简称为魏文 1，“血管内皮 细胞疫苗”论文简称为魏文 2。 　　第一部分：疫苗材料的生物学属性与抗原性问题 　　一、魏文 1 所使用的“黑色素细胞”并非黑色素细胞 　　魏文 1 声称从猪视网膜分离获得“黑色素细胞”作为疫苗。然而，根据组 织学教科书，猪的视网膜并不含黑色素细胞；视网膜中存在的是视网膜色素上皮 细胞（RPE）。猪眼球中真正含有黑色素细胞的部位是脉络膜、虹膜与睫状体。 　　因此，魏文 1 所谓的“黑色素细胞疫苗”极可能实际是 RPE 细胞疫苗。这 一错误具有根本性影响。黑色素细胞与 RPE 在胚胎时期分别来源于神经嵴和神 经外胚层。其抗原谱完全不同。黑色素细胞表达黑色素瘤相关抗原（gp100、 MART1 等），RPE 仅表达极低水平的酪氨酸酶家族分子。RPE 具有免疫抑制功能， 是眼部免疫豁免的重要组成部分，根本不能用作疫苗。 　　在未进行任何细胞鉴定（形态学、标志物、功能验证）的情况下，将 RPE 细胞当作黑色素细胞使用，使魏文 1 的疫苗概念在生物学上无法成立。 　　二、魏文 2 的免疫印迹结果与免疫学基本原理相矛盾 　　魏文 2 使用免疫印迹推测疫苗中的“有效抗原”为 VEGFR2 与整合素 αV。 然而，其图像呈现出多个无法解释的异常： 　　全细胞免疫后不可能只出现少数条带。一个细胞含成千上万种蛋白。用异种 细胞免疫通常产生大量多克隆抗体。正常情况下免疫印迹会出现几十至上百条带。 魏文却只出现极少数条带，与常识不符。条带恰好对应作者理论所需的分子，缺 乏可信度 ，这种“选择性免疫反应”在免疫学上没有机制可以解释。最关键的 矛盾：小鼠未产生抗 HLA 抗体， HLA 是免疫原性最强的异种抗原之一，是免疫 移植排斥抗原。若小鼠对 HLA 都不产生抗体，却对 VEGFR2 与 αV 产生抗体， 这在免疫学上完全无法成立。若魏文 2 的结果成立，则意味着必须推翻现有免 疫学理论。显然，这种情况不可能。 　　三、固定处理导致抗原性丧失，疫苗无法诱导有效免疫反应 　　魏文 1 与魏文 2 的疫苗细胞均经过戊二醛或多聚甲醛固定。固定的作用是 保持细胞结构用于组织学观察，但其副作用是：破坏蛋白质三维结构，掩蔽或改 变抗原表位，阻断抗原加工与呈递，固定细胞无法被树突状细胞有效处理，提呈， 难以诱导 T 细胞反应。 　　魏文未提供任何证据证明：固定后抗原仍具免疫活性，宿主能有效摄取并呈 递这些抗原，诱导了特异性T 细胞反应。在缺乏这些基础验证的情况下，将观察 到的现象归因于“特异性抗肿瘤免疫”缺乏理论基础。 　　四、实验动物未出现任何自身免疫反应，反证疫苗抗原性已完全丧失 　　若疫苗确实含有黑色素细胞抗原，或血管内皮细胞抗原，如VEGFR2、整合素 αV 等分子，以及大量细胞内外蛋白，则受免疫动物应出现不同程度的自身免疫 反应。然而魏文 1 与魏文 2 均声称：所有动物“无任何异常表现”，肿瘤组织 无炎细胞浸润，血管无血栓、无炎症、无破坏。过继转移实验中动物亦完全正常。 这完全与大量文献报道相矛盾。黑色素瘤免疫治疗常出现白癜风。抗血管内皮抗 体治疗常导致血栓、血管炎、肾损害。经典肾炎模型使用的正是“肾小球血管内 皮抗原”，而魏文使用牛肾小球血管内皮细胞作为疫苗，却未观察到任何自身免 疫反应。这只能说明：固定处理已使疫苗抗原性完全丧失。 　　通过对疫苗细胞来源、抗原性、固定处理影响与动物反应的系统分析，可以 得出一致结论：魏文 1 与魏文 2 所使用的疫苗材料在生物学上无法诱导特异性 免疫反应。因此，所有后续实验结果与结论均缺乏成立的前提条件。 　　第二部分：实验设计中的致命缺陷 　　一、魏文 1 缺乏最基本的空白对照组，使实验结果无法解释。在任何肿瘤 动物实验中，空白对照组是判断肿瘤细胞株，小鼠品系与饲养条件是否合格，实 验处理是否真正产生效果的最基本要素。然而，魏文1 并未设置空白对照组。在 预防和治疗的实验中，使用完全弗氏佐剂（CFA）作为相应的对照组，也是一个 根本性的错误，因为CFA是一种强效免疫刺激剂，会显著影响肿瘤生长。 　　果然，魏文 1 的对照组肿瘤在 3 周后仅达 500 mm3，而文献中同株肿瘤通 常在 3 周达到 2000 mm3 以上。 　　这说明：肿瘤模型本身不正常，或被 CFA 人为抑制。所谓“抑瘤效果”无 法与正常肿瘤生长比较。因此实验结果不具备解释力。在缺乏空白对照的情况下， 任何“疫苗有效”的结论都无法成立。 　　二、对照组与实验组未进行平行观察，导致数据不可比 　　科学实验要求：对照组与实验组必须在相同时间段内观察，以排除时间因素 造成的偏差。然而魏文 1 中，对照组只观察 24 天，实验组却观察 50 天。这 意味着：两组数据无法比较，肿瘤生长曲线不具备可比性。所谓“实验组肿瘤更 小”的结论没有统计学意义。 　　更严重的是，魏在未提供标准差的情况下给出了 P值小于0.05，这在统计学 上是不可接受的。 　　三、两篇论文均缺乏病理组织学验证，无法支持“免疫抑瘤”结论 　　肿瘤免疫实验中，病理学检查是判断是否有淋巴细胞浸润，是否发生抗体介 导的细胞破坏，血管是否出现炎症或血栓，肿瘤是否发生坏死等的关键证据。然 而，魏文 1 完全没有提供任何组织学资料，魏文 2仅提供一张免疫组化图片， 且该图显示：血管呈完整环形，无炎症浸润，无血栓，无破坏性病变。这与“抗 体攻击血管内皮导致肿瘤坏死”的理论完全不符。 　　更关键的是，若疫苗诱导了强烈的抗血管内皮免疫反应，动物应出现明显的 自身免疫损伤（血管炎、肾损害等），但魏文声称所有动物“完全正常”。 　　这进一步说明：实验中并未发生任何免疫攻击，所谓“抑瘤”缺乏病理学支 持。 　　总之，魏的两篇论文在实验设计中存在的系统性缺陷：使得实验结果无法解 释，也无法支持任何关于“疫苗具有抗肿瘤作用”的结论。 　　第三部分：数据呈现与肿瘤生长动力学中的系统性矛盾 　　魏文 1 与魏文 2 的数据不仅存在统计学与绘图层面的错误，更在肿瘤生物 学的基本规律上出现多处不可能现象。这些矛盾表明：论文中所呈现的数据不可 能来自真实实验。 　　一、魏文 1 使用错误的肿瘤体积公式，V = 1 × 2 × b2，该公式在肿瘤 学研究中从未被使用，也没有任何理论依据。国际通用公式为：V = a × b2 / 2。因此，魏文 1 所报告的“500 mm3”肿瘤，实际体积仅约 125mm3，即被人为 放大了 4 倍。这就是说，所有肿瘤生长曲线均被系统性夸大，“抑瘤效果”无 法与真实肿瘤体积对应，数据本身已失去科学意义。在错误公式的基础上进行的 任何统计分析都不具备可信度。 　　二、魏文 2 的肿瘤体积用直径表示，但小鼠皮下的肿瘤不可能长出规则的 球形肿瘤。该文的图1和图2给出的生长曲线呈现出多处生物学上不可能的现象。 　　1. 魏文 2 使用多种肿瘤细胞株，多种小鼠品系，多种疫苗处理方式，然而 其生长曲线却显著趋同，几乎可以完全重叠。这在真实实验中不可能出现，因为 不同肿瘤株的生长速度差异巨大，不同品系小鼠的免疫反应也不同，不同处理方 式应产生不同曲线。如此“整齐划一”的曲线更像是人为绘制，而非实验测量。 　　2. 魏文 2 图中显示：有肿瘤直径达 30–40 mm，依此计算其体积约 14,130 mm3，重量约 14 克（约为小鼠体重的 70%）。直径40mm的肿瘤约 33,493mm3，重33克，远超小鼠体重。这是生物学上绝不可能的。小鼠在肿瘤体 积达到 4,000 mm3 时已进入濒死期，伦理规定要求立即处死。因此，这些数据 不可能来自真实动物实验。 　　3. 魏文 2 的图2部分图中，标准差下限落在横坐标以下，意味着“负肿瘤 直径”。这是绝对不可能的。这种错误通常出现在：先绘制曲线，再机械添加误 差条，而非基于真实数据计算。这进一步说明数据缺乏真实性。 　　三、“2 mm 肿瘤可被准确测量并随后消失”的叙述不符合实验现实。魏文 2 图1显示：肿瘤接种后 3–4 天长至 2 mm，随后停止生长并逐渐消失。这一叙 述存在两个根本问题：1.小鼠皮下2 mm 的肿瘤无法可靠触摸与测量，即使经验 丰富的实验人员也无法准确判断，更无法进行精确测量。魏文未说明，使用何种 测量工具，如何保证重复性，如何排除误差，因此，所谓“2 mm 肿瘤生长曲线” 缺乏可信度。2.根据肿瘤生物学，2 mm 肿瘤已完成血管新生。若疫苗能阻断血 管，应在更早阶段发挥作用，不可能在血管已形成后再“逆转”肿瘤生长。对此， 魏文未提供任何机制解释，为什么疫苗在肿瘤已血管化后才起作用。为什么肿瘤 会在无炎症、无坏死、无免疫浸润的情况下“消失”。这与肿瘤免疫学的基本规 律完全矛盾。 　　上述这些问题共同指向一个结论：魏文的数据不可能来自真实实验，而是存 在严重的科学不可信性。 　　第四部分：免疫机制与逻辑推导中的根本性冲突 　　魏文1与魏文2的核心结论均依赖于一个前提：疫苗诱导的抗体或T细胞能够 特异性抑制肿瘤生长。然而，从免疫学、肿瘤生物学与抗体功能机制来看，两篇 论文的解释均存在根本性矛盾，无法用现有科学知识加以解释。 　　一、魏文1中唯一的CTL实验数据不规范且与图示不符。魏文1声称：“实验 组CTL活性较对照组提高34.10%。”但未给出基准值，无法判断“提高34.10%” 的意义。附图显示，实际上约 提高3.4倍。图示与文字矛盾。图中无标准差，却 给出P值小于 0.05，在统计学上完全不成立。 　　二、魏文2声称，免疫小鼠血清中的抗体可直接抑制培养内皮细胞的生长。 这一实验直接违反免疫学基本原理。抗体杀伤靶细胞是通过补体或效应细胞（如 NK细胞）实现的。在魏设计的体外培养体系中既无补体，也无杀伤细胞的条件下， 抗体不可能有此功能。 　　魏文未提供任何机制解释，也未进行任何补充实验验证。 　　三、魏文2的免疫组化结果与其理论完全矛盾 　　魏文2的理论是，抗体结合肿瘤血管内皮 → 破坏血管 → 肿瘤坏死与消退。 然而其免疫组化图像显示，血管结构完整，无炎症浸润，无血栓，无任何抗体介 导的破坏性病变，肿瘤组织也无坏死。 　　更严重的是，图5e显示血管数量在第21天才开始略微减少，但图2显示肿瘤 在第16天已开始缩小，即肿瘤缩小发生在血管减少之前。这与魏的理论完全相反。 　　四、魏文2的免疫组化显示：抗体可结合肿瘤与肉芽组织的新生血管，但不 结合正常肾脏血管。魏解释为，“疫苗诱导的抗体具有选择性识别肿瘤血管的能 力”。然而：免疫原是正常人/牛血管内皮细胞，诱导的是多克隆抗体，多克隆 抗体不可能具有“只识别肿瘤血管”的特异性。除非用分离自肿瘤组织的血管内 皮免疫制造的单克隆抗体，才有这种可能。因此：魏的解释在免疫学上无法成立。 　　五.魏文2称，用合成的VEGFR2和整合素αV肽段对小鼠免疫后进行抗肿瘤的 实验证实，其合成的肽段对小鼠有肯定的保护作用。但没有提供更翔实的表述， 仅仅提到用这些肽段免疫的小鼠的免疫球蛋白能与人的内皮细胞结合，依此推论 其异种内皮细胞和合成的肽段疫苗具有抗肿瘤作用显然根据不足。因为无论内皮 细胞，还是合成肽段所诱发的抗体都是多克隆抗体。多克隆抗体是结合一个抗原 分子的多个不同表位或多个抗原的混合物。且抗体不是天然配体，天然配体与受 体结合引起的效应是恒定的可预知的。而抗体只是天然配体的模拟分子，与受体 结合后，既可以引起刺激效应，也可以引起抑制效应，其结果不能预料。怎么魏 的实验都得到了抑制肿瘤的效果。远在上世纪50年代，已经发现，用细胞做疫苗 治疗肿瘤可刺激肿瘤增长，称为免疫增强。再说，整合素是一个由α链与β链构 成的异二聚体，在二者结合的界面上形成受体，与配体结合后，其信号经β链传 导至细胞内。合成的只含αV链的肽段的抗体是多克隆抗体，不具有特异性构象， 且只与αV链结合，而不是与受体结合。这样，又如何能以实现其抑瘤效应？ 　　总起来说，魏的这些实验结果与他的异种内皮细胞免疫治疗肿瘤的思路有明 显矛盾。 　　第五部分：剂量设定与报告中的系统性不可信性 　　剂量是任何生物医学实验中最关键的变量之一。 无论是疫苗剂量、肿瘤细 胞接种量、抗体用量，还是给药频率与量，都必须精确，才能保证实验可重复性。 这是一般人的常识。 　　然而，魏文1与魏文2在剂量描述上呈现出系统性异常：所有剂量均以极宽泛 的范围呈现，如疫苗接种和瘤细胞接种的剂量最大与最小值相差100–10,000倍。 过继性免疫球蛋白转输剂量为每只小鼠10-350微克。在实验动物学、免疫学与肿 瘤学研究中几乎从未见到这种剂量设定方式，也无法支持任何科学结论。 　　一、疫苗剂量范围宽达100–1000倍，无法用于实际操作。魏文1中，疫苗细 胞剂量被描述为： 　　“1×10^4到1000万个细胞”，跨度达1000倍。在真实实验中，疫苗剂量必 须是单一明确的数值，不可能出现10000到1×10^7”这种跨度。原因很简单：1 ×10^4个细胞通常不会诱导免疫反应，1×10^7个细胞可能导致严重炎 症或毒性。两者的生物学效应完全不同。如此宽泛的剂量范围无法用于任何 实际实验操作，无法得出可重复的结果。 　　二、肿瘤细胞接种量相差100–10,000倍，违背肿瘤模型建立原则。魏文1与 魏文2中，肿瘤细胞接种量被描述为：“1x10^4到1x10^6个细胞/小鼠”，跨度达 100倍的范围。然而，肿瘤模型的建立高度依赖接种的细胞数，1×10^4个细胞可 能无法成瘤，1×10^6个细胞会导致快速成瘤，成瘤速度过快，实验周期往往太 短，动物死亡太早，不利于实验观察，可能掩盖许多真相。这进一步说明其数据 不可能来自真实实验。 　　三、剂量范围宽到无法操作的程度，同行无法验证， 　　因此，这种剂量的叙述方式本身就是强烈信号，表明：实验可能并未按文中 描述进行，或根本未进行。 　　第六部分：前车之鉴——历史上早已证伪的逻辑 　　魏文所依赖的“抗体能够抑制肿瘤”的逻辑，在肿瘤免疫学史上并非没有前 车之鉴。早在上世纪五十年代，欧美研究者就曾观察到一种令人意外的现象：向 小鼠注射抗肿瘤抗体，非但不能抑制肿瘤，反而会促使肿瘤加速生长。这一现象 后来被称为“免疫增强”（immune enhancement），而这些导致肿瘤“被保护” 的抗体，被称为“封闭抗体”（blocking antibody）。这些实验是单克隆抗体 出现之前发生的。在当时的实验中，这类“封闭因子”会优先结合肿瘤细胞表面 的抗原，却无法激活补体或招募杀伤细胞。结果是，真正负责清除肿瘤的免疫细 无法再识别肿瘤，肿瘤细胞反而获得了一层“免疫隐身衣”。这一发现曾让肿瘤 免疫学界陷入长时间的困惑，也促使后来研究者转向寻找更高亲和力、更具杀伤 能力的单克隆抗体，并逐渐放弃“整个细胞疫苗”这种粗放的免疫策略。 　　从这个历史背景回望魏文的实验，就不难理解：当一个由整个细胞构成的疫 苗进入小鼠体内，诱导的是成千上万种多克隆抗体的大杂烩，其中绝大多数既非 特异，也无杀伤力，出现类似“封闭因子”的免疫增强并非不可能。这也进一步 说明，用未经鉴定、未经纯化、未经验证的“整个细胞”作为疫苗，本身就存在 重大理论陷阱。 　　即使在魏文2中，作者声称使用VEGFR2和整合素αV的肽段作为免疫原，所诱 导的仍然是多克隆抗体。更重要的是，抗体只是天然配体的模拟分子，与天然配 体的功能并不等同。这种多克隆抗体结合受体后，既可能增强受体功能，也可能 抑制，其效应往往难以预知。在这种情况下，魏文所呈现的“完全具有保护作用” 的实验结果，难以用现有免疫学知识加以解释。 　　第七部分：结语 　　对魏文1与魏文2的系统性审视显示，两篇论文在实验材料、方法设计、数据 呈现与理论解释等多个关键环节均存在根本性问题。这些问题并非局部瑕疵，而 是贯穿研究始终的结构性缺陷，使得论文的科学结论无法成立。 　　首先，1.论文1中的根本错误：猪视网膜中绝无黑色素细胞，故其疫苗绝非 黑色素细胞疫苗，因此所谓的黑色素细胞疫苗具有预防和治疗黑色素瘤的结论毫 无根据。该论文在科研设计和实践中的一系列错误，包括，疫苗用细胞经固定处 理，使之丧失抗原性，无空白对照，预防和治疗实验中的对照组使用CFA，实验 组和对照组无平行观察，实验动物、瘤细胞株、或饲养条件等存在的严重问题， 肿瘤模型明显不合格，整个实验无组织学观察，免疫学实验极为简陋等，使实验 结果无可信性，难于评价。加之，实验结果中所有实验动物无自身免疫表现，肿 瘤体积计算公式错误，全部实验无精确剂量，只能得出一个颠扑不破的结论，论 文中的所有结果都是无本之木，不是源自真正的实验。 　　2，论文2用人/牛内皮细胞做肿瘤疫苗的研究论文中的免疫印迹图仅显示几 个条带，被魏解释为是VEGFR2和整合素αV。用异种全细胞免疫，受免疫动物不 对免疫原性最强的移植抗原产生抗体，完全违背了免疫学的根本原理。如果魏的 这一实验真正成立，现有的免疫学理论就得全部改写。可见这张印迹图绝无真实 性可言。用作疫苗的细胞经固定处理，全部实验动物正常，没有身免疫表现，说 明，疫苗的抗原性已经丧失，仅有的几张组织学图片显示肿瘤组织无组织破坏和 炎细胞浸润，血管无病变，结构正常，提示疫苗没有诱发攻击肿瘤的任何效应。 特别是疫苗治疗和预防肿瘤的实验呈现的生长曲线及其叙述所给出的非常谬误和 荒唐的事实，如不规则形的肿瘤用直径表示体积；不同肿瘤模型动物的生长曲线 高度雷同：实验小鼠长出直径达40mm的超大肿瘤，和直径为负值的肿瘤；以及直 径仅2mm的肿瘤能准确测量，和整个实验没有精确剂量，都提示一种未真实进行 实验的可能。要是真的进行过实验的话，就不可能出现这类笑话。最后，无论是 内皮细胞抑或是合成的肽段疫苗，注射给小鼠，所诱发的抗体都是多克隆抗体。 人类历史上类似抗体抑瘤的逻辑早已被证明可能导致相反效果，引起肿瘤加速生 长。从而放弃这种探索，改为寻求用高效的，有高亲和力的单克隆抗体治疗肿瘤。 魏的用内皮细胞和合成肽段治疗和预防小鼠肿瘤的实验竟然一次成功，所有实验 动物的肿瘤都得到肯定的抑制。魏既然取得如此破天荒的和众多实验者不同的巨 大成功就应当继续追踪这项研究，直至彻底阐明其机制与规律，却为什么要早早 放弃该项研究？其中的奥秘不是不言自明了吗？ 　　综上所述，魏的两篇科学论文完全违背免疫学的基本理论，违背人类近200 年来在肿瘤免疫领域中的基本实践，而且实验中展现出许多无法解释的荒诞诡异 结果，使得整个论文无可信性，使得“用异种细胞疫苗治疗肿瘤开创了治疗肿瘤 的新思路之说”无法成立。 　　鉴于这两篇论文在国内外产生的影响，有必要对相关研究进行独立、公开的 得出公开、可重复的再审查，以维护科学研究的严肃性与可信度。公开、可重复 的再审查，以维护科学研究的严肃性与可信度。 (XYS20260525) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xinyusi.org)(groups.google.com/group/xinyusi)◇◇