◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇ 现代药物是怎么开发出来的 ·方舟子·   经常听到有人声称自己从来不上医院,但很少有人敢说自己从来不吃药。一 个人,从出生到死亡,不可避免地或多或少或轻或重会患病。生了病就难免要和 药物打交道。现代医学已经为许多疾病提供了各种很有良效的药物,但是同样还 有许多疾病没有特效药甚至无药可治。因此,人们仍然需要不停地研发、寻找新 药。每时每刻,电视、报纸上的广告都在向我们传播着某种不治之症有了神奇的 新药物的福音,令患者及其亲友不能不怦然心动。然而,这往往不过是骗取钱财 的甜言蜜语。要守住自己的钱包,不要受虚假药物广告的蛊惑,避免既破财又失 望,有必要了解一点新药开发的常识。   以前,发现一种药物往往都是碰运气,而现在,人们越来越多地针对某种疾 病有意识地设计、研发新药。现代药物的开发是大军团作战,需要众多不同领域 学科的专家的通力合作。它需要生理学家、生物化学家和分子生物学家在细胞、 分子水平上研究生理、病理和设计药物,有机化学家合成药物,毒物学家研究药 物的毒理,药理学家研究药物的药理,计算机专家的模拟和分析,医生对药物进 行临床试验和观察疗效,统计学家统计治疗结果,等等。 新药开发的第一步,是从研究人体的生理功能开始的。生理学家研究人体在 正常状态下的各种生理功能和变化规律,生物化学家研究生命过程中的化学变化, 分子生物学家则研究参与生命过程的各种分子的功能和相互作用。这样,我们就 能从分子、细胞、器官到人体不同的层次了解我们的身体在正常状态下都是如何 运行的,而病变又是由于哪一方面发生了异常。某种疾病的发生,是一系列非常 复杂的过程。如果我们能够在细胞、分子水平上破解这个过程,具体追踪到究竟 是在哪一个步骤出了问题,就能够给新药设计提供思路:如果针对这一出现异常 的步骤——靶点,添加某种具有特殊结构或性质的化合物,会怎样改变分子、细 胞的生理活动,是否会纠正病变,达到治病的目的?   有时候,研究人员能很快地发现这种特殊的化合物,这是很幸运的。更多的 时候,研究人员需要筛选成千上万种化合物,才能发现有效的少数几种。现在, 研究人员可以利用计算机模拟靶点,设计出针对它的化学结构,告诉化学家应该 合成有什么样的结构和性质的化合物,从而缩小筛选的范围。   对药物化合物的测试一开始都是在试管和离体培养的细胞中进行的。在离体 实验中,药物直截了当地作用在靶点上,容易产生明显的效果,但是却不一定也 会对人体有效。药物可能无法被人体吸收,如果能够被人体吸收也不一定能够发 挥作用,而且还可能对人体产生不良反应。这些是无法在离体实验中观察到的。 但是,出于人道的考虑,我们也不能就直接拿人来做试验。因此,下一阶段,研 究人员需要做动物试验。   常用的实验动物有小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、猴子等。在做动物试验时, 需要用到两种或更多种的动物,因为不同种类的动物对药物的反应可能会不同。 首先我们需要知道药物会对身体发生什么样的作用,在动物身上测试药物化合物 的效果,有什么样的毒副作用,多少用药量是安全的。其次,我们也需要知道身 体会对药物做出什么样的反应,例如,有多少量的药物会被吸收到血液中,它在 体内如何代谢、分解,它的代谢产物是否有毒,药物及其代谢产物被排出体外的 速度有多快等等。如果一个药物的有效成分不能进入血液,或者虽然进入血液, 但是代谢、降解、排泄的速度太快,那么它是没有用的,这时候人们就要考虑是 否要改变药物的化学结构或添加其他化学成分,以帮助药物被吸收或减缓其代谢、 降解、排泄速度。有时候,人们会发现,一种药物的代谢产物甚至比药物本身还 更有效。   但是动物和人的生理毕竟还是有所区别,对动物有效、毒副作用小的药物, 对人体并不一定如此。只有临床试验才能最终决定一种药物是否对人体有效和有 何毒副作用。一种药物一旦通过了离体试验和动物试验,看来有希望成为新药, 就可以向药监部门申请做临床试验。临床试验一般分成三个不同阶段,分别称为 I,II,III期临床试验。   I期临床试验为短期小规模。试验对象通常为20-100人,健康志愿者或患者 都可以。其主要目的是观察新药是否会出现急性毒副作用,检验合适的安全给药 剂量,并初步研究人体对药物的吸收、代谢和排泄。时间持续数月。如果没有严 重的问题,例如不可接受的毒副作用,就可进入II临床试验。大约70%药物能成 功地通过这一阶段的试验。   II期临床试验为中期中等规模。试验对象是病人,通常为100-300人。主要 目的是观察新药是否有疗效,也对短期的安全性做进一步观察。时间持续几个月 到两年。大约只有33%的新药能成功通过这一阶段的试验,进入III期临床试验。   III期临床试验为长期大规模。试验对象是病人,通常为1000-3000人。目的 是确认新药疗效和安全性,确定给药剂量。时间持续一到四年。约25-30%的新药 可通过这一阶段的试验。   在完成III期临床试验之后,制药公司就可向药监部门提出上市申请,由药 监部门组织专家鉴定。在美国,最后经食品药品管理局(FDA)批准上市的新药, 只占最初申请进入临床试验的新药总数的20%。 有时候,在临床试验过程中,一种药物被发现能够有效地治疗恶性疾病,会 提前中止临床试验而直接用于治疗病人。例如,第一种治疗艾滋病的新药AZT在 还在做II期临床试验时,发现它能显著增加病人的存活率,美国食品药品管理局 立即提前中止了该临床试验,并在批准其上市之前允许它被用于治疗4000多名艾 滋病患者。   新药被批准上市之后,通常仍然需要进一步观察药物在大范围长时间临床应 用时的疗效和安全性,并与其他已有药物进行比较,称为IV期临床。由于在做临 床试验时,儿童、孕妇和老人常被排除在外,因此在新药上市后,特别需要观察 药物对这些群体和某些特定的病人群体的安全性、疗效和剂量范围,以获得更全 面的资料。如果发现长期使用后会产生未曾料到的严重副作用,该药物有可能被 立即从市场上召回。   开发新药是一个非常费时间也非常昂贵的过程,并非小公司所能承担得起。 在美国,一种新药从开始研发到获得批准,平均需要8.5年,花费数亿美元。每 5000种候选药物,只有5种能够进入临床试验,而只有1种最终能够被获准上市。 (《经济观察报》2006.12.11) (XYS20061211) ◇◇新语丝(www.xys.org)(xys.dxiong.com)(xys.3322.org)(xys.xlogit.com)◇◇